恒瑞医药：卡瑞利珠单抗聚焦联合用药走向国际

　　肿瘤免疫治疗是作用于免疫细胞，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，从而控制与清除肿瘤的治疗方法，已成为继传统手术、放疗、化疗之后的第四种肿瘤治疗方式。

　　目前针对肿瘤免疫检查点治疗是肿瘤免疫治疗的热点，尤其是关于程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）及其配体PD-L1分子。PD-1/PD-L1抑制剂能阻断PD-1与PD-L1结合，激活免疫系统，特异性识别和杀伤肿瘤细胞。随着国内PD-1单抗获批上市，免疫治疗遍地开花，席卷国内癌症治疗领域。

　　国内制药龙头企业恒瑞医药研发的人源化抗PD1抗体卡瑞利珠单抗（研发代号SHR-1210）在临床研究方面布局丰富。从目前已公布的研究数据来看，SHR-1210治疗有效率与同类产品不相上下，而且在中国面临独特挑战的癌种肝癌和鼻咽癌中取得了突破性的治疗效果。

　　卡瑞利珠单抗研发历程

　　2014 年 12 月，恒瑞向国家食药监总局提交注射用 SHR-1210临床注册申请并获受理。2016年2月，注射用 SHR-1210获得国家食品药品监督管理总局同意进行临床试验，同年11月，获批进行II、III期临床试验。据悉，SHR-1210是通过杂交瘤方法，经过300多块96孔板初筛，3轮亚克隆，从1400多个克隆和100多个纯化抗体中筛选得到的人源化的抗人PD-1的单克隆抗体。多种筛选试验显示SHR-1210能够高亲和力，高特异性地与功能型人源PD-1相结合，并且能够在蛋白和细胞两个层面高效阻断PD-1与其配体PD-L1或PD-L2的结合。SHR-1210高效激活人免疫细胞的能力在多种形式的体外功能实验中得到确认。在人源PD1转基因小鼠肿瘤模型中，SHR-1210有效抑制结肠癌和黑色素瘤的生长，具有显著抑瘤率。晶体结构表征分析显示SHR-1210与人PD1的结合表位与同类产品有所区别，奠定了其具有自主知识产权的基础。SHR-1210的研发过程使用了成熟的抗体发现技术，严谨的筛选策略，稳健的体内外检测方法，使得SHR-1210具备了优秀治疗性抗体的性质。

　　2018年4月，国家食品药品监督管理总局药品审评中心发布《拟纳入优先审评程序药品注册申请的公示（第二十八批）》，注射用卡瑞利珠单抗因与现有治疗手段相比具有明显治疗优势，被纳入优先审评程序。

　　SHR-1210引发的所谓“血管瘤”，其实是与免疫相关的反应性毛细血管增生症（RCCEP）：轻度、可控、可逆

　　在SHR-1210临床研发过程中，外界比较关注“血管瘤”给患者带来的安全隐患，且在其他PD-1抗体药物中未出现。

　　中国淋巴瘤联盟主席、北京大学附属肿瘤医院的朱军教授表示，SHR-1210单抗用于治疗复发/难治性经典霍奇金淋巴瘤。在临床试验过程当中，常常发现在用药的3-4周时，在患者颜面部、上肢、胸部等部位皮肤上，会出现小的毛细血管的增生。“有60%-70%左右的患者，会出现不同程度的皮肤毛细血管增生症；主要发生在体表皮肤上，没有见到发生在内脏粘膜的。大概3 -6个月，毛细血管增生症会自己逐渐变小、变浅，直至消失。”在总体上，SHR-1210单抗的疗效确切，不良反应轻，不影响继续用药。 国家卫健委肝癌专家组组长，解放军东部战区总医院全军肿瘤中心主任秦叔逵教授指出：所谓“毛细血管瘤“的正确表述应该是免疫相关的”反应性毛细血管增生症“（RCCEP），其特点为与免疫药效相关的、仅在皮肤发生的、可控的且可自行恢复。“SHR-1210单抗单药使用时，RCCEP发生率较高，达到60%-70%，但是都是1/2级，没有出现3/4级的；特别要强调的是：RCCEP主要发生在表皮，偶尔见于鼻黏膜、牙龈和眼睑外皮肤，无一例发生在支气管粘膜、和胃肠粘膜。曾经对47例用药的病人做过胃肠内窥镜检查，没有发现胃肠粘膜RCCEP。而继续用药，RCCEP会自行减轻或者消除，并且RCCEP的发生与抗肿瘤客观疗效具有密切的相关性，即有RCCEP的病人的往往疗效比较好，因此，有可能成为与疗效相关的生物标记。 中国临床肿瘤学会免疫专家委员会候任主任委员，广州中山大学附属肿瘤医院张力教授指出：RCCEP与"皮肤血管瘤"有着本质上的区别。RCCEP可能的发生机制与其它免疫检查点抑制剂引起的相关皮肤不良反应相似，均表现为皮肤局部的性状改变。众所周知，皮肤不良反应是免疫治疗中常见的不良反应。RCCEP的出现有可能成为客观疗效的"晴雨表"，因为卡瑞利珠单抗的疗效与RCCEP的发生成正相关。临床上出现RCCEP，可能是独特的皮肤免疫过度激活造成的，也可能与卡瑞利珠单抗和其他同类药物相比，与PD-1靶点的结合表位不同相关。他认为，“RCCEP不会对用药产生影响，对于患者主要的问题是可能影响美观，在用药一段时间后，开始自发性逐渐皱缩，可自行脱落，并不留下明显瘢痕，更没有任何转化为皮肤癌的风险。”