CDE:在中国研究NASH要注意哪些原则

关于公开征求《非酒精性脂肪性肝炎治疗药物临床试验技术指导原则（试行）》意见的通知

为非酒精性脂肪性肝炎治疗药物的临床试验提供技术指导，我中心组织起草了《非酒精性脂肪性肝炎治疗药物临床试验技术指导原则（试行）》，现公开征求意见，诚挚欢迎社会各界提出宝贵意见和建议，我中心将根据反馈意见和建议进一步修订完善。

征求意见时间：2019年3月14日～2019年6月13日。

联系人：鲁爽、陈颖

邮箱：lush@cde.org.cn；cheny@cde.org.cn

非酒精性脂肪性肝炎治疗药物临床试验技术指导原则（试行）

目录

1. 适用范围

本指导原则由药品监督管理部门与临床研究者共同讨论制定，为非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）治疗药物的研发提供建议。本指导原则只针对NASH伴有显着纤维化的成人患者，不涉及NASH相关失代偿期肝硬化和儿童患者。

本指导原则适用于化学药品和治疗用生物制品的药物研发，仅作为推荐性建议。在应用本指导原则时，还应同时参考国际人用药品注册技术协调会（The International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）和其他国内外已发布的相关技术指导原则。

本指导原则会基于科学研究进展进一步更新。鉴于NASH临床试验中关键要素问题的进展和更新迅速，本指导原则仅代表当前建议。

2. 概述

本指导原则主要讨论NASH治疗药物研发中临床试验设计的重点关注内容，不讨论临床试验设计或统计学分析的一般性问题。

2.1 定义

非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一种与胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）和遗传易感密切相关的代谢应激性肝脏损伤，疾病谱包括非酒精性肝脂肪变（Nonalcoholic Hepatic Steatosis）、非酒精性脂肪性肝炎（Nonalcoholic Steatohepatitis，NASH）及NASH相关肝硬化和肝细胞癌。NASH表现为5%以上的肝细胞脂肪变合并小叶内炎症和肝细胞气球样变性。不合并肝纤维化或仅有轻度纤维化（F0~1）为早期NASH；合并显着肝纤维化或间隔纤维化（F2~3）为纤维化性NASH；合并肝硬化（F4）为NASH肝硬化。

2.2 流行病学

NAFLD是全球流行的主要肝脏疾病之一，有文献报道，全球患病率为25.24%（95% CI ：22.10-28.65），且患病率逐年增加。心血管疾病、恶性肿瘤和肝硬化失代偿是引起NAFLD患者死亡的常见原因。NASH在合并代谢综合征、2型糖尿病的NAFLD 患者中检出率高。NASH是导致肝硬化的主要原因之一，NASH患者10~15 年内肝硬化发生率高达15%~25%。

2.3 治疗药物

治疗目标：最终目的是延缓、阻止、逆转NASH的进展，改善临床结局，包括降低肝硬化及其并发症的发生，降低肝移植的需求，提高存活率，改善生活质量等。

治疗药物：目前尚无通过随机对照临床试验确证有效性和安全性的治疗药物上市。

3. 临床试验设计

3.1 总体考虑

药物研发临床试验的设计基于临床试验目的而定。根据治疗NASH药物靶点不同，制定临床试验方案。

3.1.1 受试者

NASH诊断：尽管肝组织学检查存在有创性、取样和评价误差等局限性，但仍然是目前NASH诊断的＂金标准＂。在 NASH 药物研发中，肝组织学检查是确证性临床试验中受试者诊断及主要终点的评价指标。NAFLD/NASH 的组织学评价系统主要包括 Brunt 系统、美国 NASH 临床研究网络评分系统（NASH-CRN）、欧洲脂肪肝进展阻断组织学评分系统（the Fatty Liver Inhibition of Progression，FLIP-SAF）等。

鼓励探索无创标志物作为早期初步筛选NASH受试者的方法，其中既包括ALT等血清生化指标，也包括腹部超声等简单易行的影像学指标。

3.1.2 终点指标评价

有效性评价终点包括临床结局终点和肝组织学替代终点，以及血清生化检查、影像学检查等其他探索性终点。

1）临床结局评价

对于NASH无肝硬化的患者，临床终点包括进展至肝硬化、肝移植、肝细胞癌或肝病相关死亡/全因死亡等事件。

对于NASH肝硬化代偿期的患者，临床终点包括出现肝硬化失代偿（腹水、食管胃底静脉曲张出血或肝性脑病等）、肝移植、肝细胞癌或肝病相关死亡/全因死亡等事件。

2）肝组织病理学评价

目前可接受的肝组织病理学替代终点包括炎症或/和纤维化的改善。

组织病理学评价质量受多种因素影响，包括活检方式、活检类型（粗针穿刺/楔形活检）、穿刺部位、穿刺针规格以及病理学专家评估等。为保证组织学样本的处理质量，要求严格遵循病理样本SOP（Standard Operation Procedure）程序处理。为减少组织病理学评价的差异，病理读片应采用中心阅片，建议由两名以上肝脏病理专家进行单盲或双盲读片。

3） 影像学评价