或为治疗遗传性疾病提供新思路

生命中的遗传物质脱氧核糖核酸（DNA）时时刻刻都会受到损伤的威胁，每个细胞的基因组DNA每天会遇到约10000次的损伤。为了存活，生命便进化出来许多应对基因突变的办法，其中之一就是“遗传补偿效应”。4月4日，国际顶级学术期刊《自然》（Nature）在线报道了浙江大学教授陈军和彭金荣课题组在遗传补偿效应分子机制方面的重要研究进展。

　　2015年，彭金荣实验室发现，一个影响斑马鱼肝脏发育的钙调蛋白酶（Capn3a），用不同方法敲低这一基因时会出现小肝脏表型，而敲除遗传突变体肝脏发育正常。“敲除突变体长出正常的肝脏，说明可能是遗传补偿效应在起作用。”浙江大学生命科学学院博士后马志鹏推测说。

　　那么，怎样的突变才能引起遗传补偿效应呢？又是通过哪些基因的表达来弥补突变基因的功能呢？

　　陈军课题组经过研究得出结论，机体应对无义突变，其中上游移码蛋白3a（Upf3a）是诱导遗传补偿效应的重要“中介”。

　　随后，课题组进一步揭示“中介”Upf3a通过招募复合体（COMPASS）将核小体中组蛋白H3第四位赖氨酸进行甲基化，从而打开染色体的结构促进基因表达，不断扩充具有相似功能的数量。

　　陈军课题组根据研究结果，提出遗传补偿效应的分子机制模型：转录后被识别的无义突变mRNA（信使核糖核酸）可以与Upf3b结合，也可以与Upf3a结合。如果与Upf3b结合，它将被无义突变mRNA降解途径（NMD）降解；如果它与Upf3a结合，Upf3a将招募COMPASS复合体，无义突变mRNA利用核酸序列同源性，将Upf3a/COMPASS带到其家族同源基因的基因组DNA处，改变其组蛋白修饰，促进同源基因表达，弥补本身的功能损失。

　　遗传补偿效应并不是斑马鱼独有的现象，在小鼠、拟南芥等模式生物中也存在。“我们所发现的分子机制不仅具有重要的理论意义，而且对于揭示基因功能研究以及疾病治疗具有重要的价值。”陈军介绍，“遗传补偿效应”对机体存活具有重要意义，但对于基因功能研究是一个巨大的障碍，比如斑马鱼超过80%的基因被敲除后没有表型，所以很难研究这些基因的功能，这其中大部分是由于“遗传补偿效应”导致。未来想要研究这些基因，就可以利用陈军课题组揭示的分子机制，敲低“中介”蛋白Upf3a，阻断遗传补偿效应开展基因研究。

　　基因组测序结果显示，在正常人群的基因组中存在着大量携带有纯合无义突变的基因，其中有些基因的错义突变会引起严重的人类遗传疾病，例如帕金森、白血病、脊柱侧弯等。陈军课题组推测这可能是遗传补偿效应导致了这些疾病，他表示，针对错义突变引起的人类遗传疾病，可以通过敲除此基因，或转入带有无义突变的同源DNA，激活人体内“遗传补偿效应”治疗疾病。

《科技金融时报》2019年4月9日