液体活检“冰火两重天”

 
液体活检“冰火两重天”  
 

■本报记者 李惠钰

只需要一管血，就可以将乳腺癌一期筛查准确率提高到95%，准确率甚至超过了乳腺癌X光检查。这项由海德堡大学医学院发布的血液检测HeiScreen技术，在引起业界轰动的同时，也爆出了一段中国学者在德国遭遇学术侵权的复杂故事。

4月3日，《中国科学报》刊登题为《杨蓉西：我的成果为何归属他人》的报道，将事件的主角杨蓉西推向舆论高峰，受众在关注中国科学家的功劳为何被抹杀的同时，也在好奇，到底是什么样的成果可以让科学家为之疯狂、投资方为之着迷？

HeiScreen自称是第一个适用于乳腺癌的液体活检技术，通过检测15种不同的血液生物标志物，从而对受试者的乳腺癌患病情况进行分析。这种癌症早筛技术，因成本低、操作简单并且高度可靠和精确，也让科学家和投资方嗅到了它的临床价值。

正如《自然》杂志之前的一篇社论中说道：“早期筛查可以挽救所有类型的癌症”，这是一个不会死的科学神话。而用于癌症早筛的液体活检技术不仅代表了当前生物医学领域的科技最前沿，也标志着人类在攻克肿瘤的道路上又前进了一大步。

但是，癌症的发生是一种极为复杂的、异质性变化的、动态发展的过程，大部分恶性肿瘤都是在中晚期才被发现，因此，想要从血液中捕获到早期癌症的蛛丝马迹，就如同在浩瀚的宇宙中探测到来自外太空的微弱信号一样困难。

该捕捉哪些信号

对于癌症的检测，大多数人首先想到的便是“穿刺”，即将患者的肿瘤组织取出，通过测序或PCR技术发现肿瘤基因水平的变化。但是，这种传统的组织活检技术弊端日渐暴露。

“比如，组织活检只能反映高异质性恶性肿瘤的局部组织，晚期恶性肿瘤患者的检测组织不宜获取，且不适合反复取材及易产生并发症等。”南京大学生命科学学院教授朱海亮说。

山东省肿瘤医院教授王哲海也表示，目前组织检测还是确定肿瘤的金标准，但其准确率也不是百分之百，因为肿瘤具有异质性，不同时期的肿瘤，基因也是不同的。此外还有一部分患者由于肿瘤较小，不能进行穿刺，因而不能获取组织标本。

此时，一种非侵入式的血液测试——液体活检的优势开始显现。液体活检是指通过捕捉痰液、血液、尿液等体液中的癌症信号，实现肿瘤检测的突破性技术。

“液体活检常用的标本就是血液，通过血液中存在游离的癌细胞提取DNA，能够很好地反映肿瘤的异质性。在患者长时间的治疗过程中，我们还可以通过液体活检对其进行动态监测，对于药物的疗效判定，对复发转移的预判具有非常好的作用。”王哲海说。

朱海亮向《中国科学报》介绍，目前，液体活检主要有四种肿瘤来源的生物标志物，分别是循环肿瘤细胞（CTCs）、循环肿瘤DNA（ctDNA）、外泌体和循环RNA。

CTCs为实体瘤或转移灶脱落进入外周血的肿瘤细胞，经历了上皮间质转化的循环，具有出色的流动性和侵袭性，易于黏附于血管壁并穿越，进而导致癌细胞的转移和扩散，侧重于细胞病理，适用于病情监测、判断预后。

ctDNA是由肿瘤细胞释放到血浆中的游离DNA，能够紧跟人体血液循环系统的DNA片段，侧重基因层面，适用于早期诊断、耐药检测等。如果肿瘤细胞携带某种基因突变或表观遗传学变化如甲基化，这些也能在ctDNA中反映出来。

外泌体是直径在30～100纳米范围内的微小胞外囊泡，不但可以协助肿瘤细胞逃离人体免疫系统的监视，为肿瘤细胞的转移扩散指引方向，还能够为肿瘤细胞提供生长环境。

尤其随着ctDNA检测新技术的不断发展，基于ctDNA的液体活检技术让肿瘤患者的全程管理成为可能。之前彭博社报道的一种可在肿瘤萌芽阶段便能揪出肿瘤信号的IvyGene无创ctDNA甲基化液体活检技术，就是一项突破了痕量ctDNA用于肿瘤检测瓶颈的国际领先技术，通过捕获这些微量ctDNA中的甲基化位点改变，即可精确检测到肝癌、乳腺癌、结直肠癌、肺癌等高发癌症的早期信号，

莱盟君泰CEO顾桂国对《中国科学报》表示，肿瘤初期会发生肿瘤抑制基因甲基化水平升高或原癌基因甲基化降低的现象。因此，甲基化模式的改变被认为是最先能检测到的与肿瘤发生密切相关的恶化指标。相较于传统检测和以ctDNA突变技术为主的中晚期肿瘤伴随诊断，无创ctDNA甲基化液体活检技术能够更早、更精准地发现肿瘤的存在。

检测结果为何“阴阳”不定