新适应症在望！Xtandi治疗转移性前列腺癌3期临床

美国制药巨头辉瑞（Pfizer）与合作伙伴安斯泰来（Astellas）近日公布了靶向抗癌药Xtandi（enzalutamide，恩扎鲁胺）治疗转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的III期临床研究ARCHES的数据。

该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、多国研究，在美国、加拿大、欧洲、南美和亚太地区临床中心入组了1150例mHSPC患者。这些患者中包括低容量疾病患者、高容量疾病患者、新诊mHSPC患者以及既往接受确定性疗法并随后发展为转移性疾病的患者，同时还包括一些近期接受多西紫杉醇治疗但病情没有进展的mHSPC患者。研究中，患者被随机分配接受Xtandi（160mg每日一次）或安慰剂，并且继续使用促黄体素释放素（LHRH）激动剂或拮抗剂或曾经历双侧睾丸切除。主要终点是影像学无进展生存（rPFS），定义为中心审查评估的从随机化到放射学疾病进展的第一个客观证据或死亡的时间，无论哪一个先发生。

结果显示，与单用ADT相比，Xtandi+ADT方案将影像学进展或死亡风险显著降低61%（HR=0.39，95%CI:0.30-0.50；p＜0.0001），达到了研究的主要终点。Xtandi+ADT治疗组中位rPFS尚未达到，ADT治疗组中位rPFS为19.4个月。值得一提的是，在所有预先指定的亚组（包括疾病容量、基线疾病定位模式、地理区域、既往多西他赛治疗）中均观察到了rPFS的显著改善（HRs=0.24-0.53）。

次要终点方面，与单用ADT相比，Xtandi+ADT方案将PSA进展风险显著降低了81%（HR=0.19，95%CI:0.13-0.26，p＜0.0001）、将启动新的抗肿瘤治疗风险显著降低了72%（HR=0.28，95%CI:0.20-0.40，p＜0.0001）、将不可检测的PSA和客观缓解率显著提高（分别为：68.1% vs 17.6%，p＜0.0001；83.1% vs 63.7%，p＜0.0001）。不过，与单用ADT相比，Xtandi+ADT方案未能显著降低泌尿症状恶化的风险。在数据分析时，总生存期（OS）数据尚未成熟。

该研究中的不良事件与先前评估Xtandi治疗去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者的临床研究大体一致。Xtandi+ADT治疗组有23.6%的患者发生3级或4级不良事件，ADT治疗组为24.7%。与ADT治疗组相比，Xtandi+ADT治疗组更常见的不良事件（发生率≥5%）包括：疲劳、关节痛、高血压、恶心、肌肉骨骼疼痛、腹泻、乏力和头晕。

根据该项研究的结果，辉瑞和安斯泰来计划与全球监管机构讨论这些数据，并潜在地支持Xtandi用于mHSPC男性患者的新适应症申请。目前，Xtandi在美国和日本获批用于治疗CRPC，在欧盟批准用于治疗转移性和高风险非转移性CRPC。

杜克癌症研究所前列腺和泌尿系统癌症中心研究主任Andrew Armstrong表示，“ARCHS研究表明，Xtandi联合标准激素疗法可延缓疾病进展，如果获得批准，Xtandi+ADT方案将成为前列腺癌已发生扩散但尚未形成激素抵抗的前列腺癌患者的一个重要治疗选择。”

在全球范围内，前列腺癌是导致男性死亡的第二大主要病因，仅次于肺癌。据估计，1/7男性在其一生中会确诊前列腺癌。该病通常发生在老年人群中，常由男性激素（包括睾酮，即雄激素）过量引发。因此，该病的常规治疗是降低患者体内的雄激素水平，临床上可通过外科手术去势和/或ADT达到这一目的。在前列腺癌患者中，一旦癌细胞扩散到前列腺以外的身体其他部位，如骨骼、淋巴结、膀胱和直肠，则被认为是转移性疾病。如果患者对降低睾酮水平的内科或外科治疗有反应，则被认为是激素（或去势）敏感。据估计，在美国每年大约有3.8万例前列腺癌患者发展为mHSPC。

Xtandi由安斯泰来与辉瑞旗下公司Medivation联合开发及销售，该药是一种新颖的、每日一次的口服雄激素受体信号传导抑制剂，能够抑制雄激素受体信号传导通路中的多个步骤，旨在干扰睾酮结合前列腺癌细胞的能力，已被证明能够降低癌细胞的生长，并能诱导肿瘤细胞死亡。睾酮是一种男性激素，能够激化前列腺癌细胞的生长。

在美国和日本，Xtandi获批用于转移性和非转移性CRPC男性患者；在欧洲，获批治疗转移性CRPC和高风险非转移性CRPC患者。自2012年首次批准以来，Xtandi已处方给全球各地超过33万例男性患者。业界分析，2018年Xtandi在主要市场非转移性CRPC新适应症的获批，将成为推动该药下一次快速增长的关键催化剂。